В начале 2000-х годов у Кобзона начались проблемы со здоровьем. 28 мая 2001 года он лёг на обследование в Центральный военный клинический госпиталь им. А. А. Вишневского, так как его постоянно мучили сильные боли в спине. Не дождавшись окончания анализов и процедур, он прямо с катетером в руке отправился с российской делегацией в Астану, где проходила пятая сессия Международной ассамблеи столиц и крупных городов стран СНГ, и принимал активное участие в многочисленных встречах и концертах. После возвращения в Москву певец продолжил обследование в военном госпитале им. Вишневского. Вскоре у него началась лихорадка. Был поставлен диагноз сепсис, его перевели в реанимационное отделение и начали проводить курс интенсивной терапии. По мнению медиков, заражение крови произошло через катетер, с которым певец летал в Казахстан. До июня 2001 год Кобзон находился в реанимационном отделении военного госпиталя c лекарственной болезнью, связанная с применением большого количества медикаментов в процессе лечения.

В 2005 году певец перенёс сложную операцию по удалению опухоли в клинике в Германии. Однако хирургическое вмешательство привело к резкому ослаблению иммунитета, образованию тромба в лёгочных сосудах, воспалению лёгких и воспалению ткани в почках.

В 2009 году Кобзон был прооперирован вторично в немецкой клинике. Певица Лариса Долина говорила: «У него такая сила характера, такая сила воли и такая тяга к жизни, что он перехитрил всё. Он перехитрил смерть. Через пять дней после тяжелейшей операции он приезжает в Юрмалу, выходит на сцену, в отличие от многих наших „звёзд“ поёт вживую».

В октябре 2010 года, выступая на Всемирном форуме духовной культуры в Астане, почувствовал себя плохо и дважды упал в обморок. Врачи прямо на сцене оказали ему помощь, делая искусственное дыхание. По словам специалистов, раковая опухоль привела к анемии, что, в свою очередь, стало причиной потери сознания.

В начале сентября 2015 года Кобзон, который находится в санкционном списке Запада в связи с украинскими событиями 2014 года, сообщил, что получил итальянскую национальную визу для того, чтобы пройти лечение в этой стране. По его словам, виза в Италии была получена им при содействии президента РФ Владимира Путина.

В конце июля 2018 года Кобзон был госпитализирован[16]. 7 августа сообщалось, что певец был выписан из больницы.

30 августа 2018 года Иосиф Кобзон скончался, не дожив всего около двух недель до своего 81-летия. Перед смертью он был опять госпитализирован. Сначала врачам удалось стабилизировать состояние Кобзона. Однако за две недели до смерти его организм стал резко сдавать и его жизнеспособность поддерживалась только аппаратами. 28 августа артист впал в кому, из которой так и не вышел..

Президент России В. Путин и Председатель Правительства Российской Федерации Д. Медведев выразили соболезнования семье певца.

Прощание с певцом пройдёт 2 сентября 2018 года в концертном зале им. Чайковского. Иосиф Кобзон будет похоронен на Востряковском кладбище Москвы рядом с матерью.